1. ¿Cuál es la hipótesis dopaminérgica clásica de la esquizofrenia en lo que se refiere a los síntomas positivos y negativos?

La hipótesis dopaminérgica clásica de la esquizofrenia sostiene que los síntomas positivos y negativos están relacionados con alteraciones de la actividad dopaminérgica en distintas vías cerebrales. De tal forma que:

• Los Síntomas positivos se relacionan con una hiperactividad dopaminérgica en la vía mesolímbica, que conecta el área tegmental ventral (ATV) con el núcleo accumbens. Este exceso de actividad se asociaría con los delirios y alucinaciones.
• Los Síntomas negativos se relacionarían con una hipoactividad dopaminérgica en la vía mesocortical, la cual conecta el ATV con la corteza prefrontal. Esta disminución se asocia con abulia, anhedonia, aislamiento social y alteraciones cognitivas.

2. ¿Qué diferencias principales existen entre los antipsicóticos típicos (primera generación) y los atípicos (segunda generación)?

Los de primera generación (tipicos) bloquean, o mejor dicho actúan principalmente bloqueando los receptores dopaminérgicos D2, permitiendo reducir los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, al no presentar selectividad por las diferentes vías dopaminérgicas, pueden provocar efectos extrapiramidales e hiperprolactinemia.

Los de Segunda generación, los atípicos, presentan mecanismos de accion mas variados, que incluyen el antagonismo de los receptores D2 y 5-HT2A  o el agonismo parcial D2. Son eficaces frente a síntomas positivos y algunos pueden ofrecer beneficios ante síntomas negativos., con un menor riesgo general de efectos extrapiramidales. No obstante, pueden producir otros efectos adversos, especialmente en áreas metabólicas, aumento de peso y sedación.

3. Qué es la vía dopaminérgica nigroestriada y ¿Qué efectos secundarios se asocian a su alteración?

Es una vía neuronal que conecta la sustancia negra del mesencéfalo con el cuerpo estriado, situado en los ganglios basales. Su función principal es regular y coordinar los movimientos mediante la accion de la dopamina. Cuando los antipsicóticos bloquean los receptores D2 de esta via, pueden aparecer efectos secundarios motores (Parkinsonismo: rigidez, temblores, lentitud de movimientos. Acatisia: inquietud motora, dificultad para permanecer quieto. Distonia; contracciones musculares involuntarias que provocan posturas anormales.  Discinesia: movimientos involuntarios repetitivos, sobre todo en cara y boca.

4. ¿Cómo influye la vía tuberoinfundibular en los efectos secundarios de la terapia antipsicótica?

Esta vía dopaminérgica que conecta el hipotálamo con la hipófisis, tiene como función principal regular la secreción de prolactina. En condiciones normales, la dopamina inhibe la liberación de esta hormona. Sin embargo, cuando los antipsicóticos bloquean los receptores dopaminérgicos D2, disminuye esta inhibición y aumenta la concentración de prolactina en sangre, provocando hiperprolactinemia. Este aumento puede producir efectos secundarios que en mujeres de destacan por alteraciones menstruales, amenorrea y galactorrea (secreción de leche). En los hombres se destaca la ginecomastia (aumento del tejido mamario) y en ambos sexos se producen alteraciones de la función sexual.

5. ¿Por qué la clozapina se considera un antipsicótico único y cuál es su principal limitación clínica?

Por su elevada eficacia en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento con otros antipsicóticos, los cuales no han conseguido los efectos deseados. Actúa sobre múltiples receptores, especialmente sobre los dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT2A. además ha demostrado eficacia en la reducción del riesgo de suicidio con esquizofrenia.

Su principal limitación clinica son los riegos cardiacos (Miocarditis, miocardiopatía, alteraciones en la actividad eléctrica del corazón que favorecen las arritmias) y de agranulocitosis, que es una disminución grave de determinados glóbulos blancos, aumentado el riesgo de infecciones potencialmente mortales.

6. ¿Qué papel desempeñan los receptores de serotonina 5-HT2A en el mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos?

Desempeñan un papel fundamental en el mecanismo de accion de muchos antipsicóticos atípicos, ya que su bloqueo permite reducir algunos efectos secundarios asociados al antagonismo dopaminérgico D2.

Esta accion de los antipsicóticos atípicos, suelen actuar también como antagonistas de los receptores 5-HT2A, favoreciendo la liberación de dopamina en determinadas vías cerebrales, produciendo efectos importantes en la Vía Nigroestriada (si aumenta la disponibilidad de dopamina en el estriado compensa parcialmente el bloqueo de los receptores D2 y reduce los síntomas extrapiramidales. En la vía tuberoinfundibular; disminuye la estimulación serotoninérgica de la liberación de prolactina, contribuyendo a reducir el riesgo de hiperprolactinemia.

7. ¿Cuál es la relación entre los fármacos antipsicóticos y el síndrome metabólico?

los fármacos antipsicóticos, especialmente algunos de segunda generación, como la clozapina y la olanzapina,  se relacionan con un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico, caracterizado por la aparición conjunta de obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipemia e hipertensión arterial.

8. ¿Qué es el síndrome neuroléptico maligno (SNM) y cuál es su gravedad?

El SNM es una reacción adversa poco frecuente, pero potencialmente mortal, asociada al tratamiento con antipsicóticos tanto típicos como atípicos. Su aparición se relaciona principalmente con el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2, que se puede alterar la regulación de la temperatura corporal, el control muscular y el funcionamiento del sistema nervioso autónomo. Generalmente aparece durante las primeras semanas de tratamiento o tras un incremento rápido de la dosis. La gravedad de este síndrome es que puede producir complicaciones renales agudas y fallo multiorgánico., llegando a una mortalidad de hasta el 10%. Tse et al (2015).

9. ¿En qué situaciones se recomiendan los antipsicóticos de acción prolongada (inyectables)?

los antipsicoticos inyectables de accion prolongada se utilizan principalmente para mejorar la adherencia al tratamiento y reducir el riesgo de recaídas, manteniendo la liberación sostenida del farmaco,evitando tomarlo diariamente. Se recomiendan es situaciones donde el paciente olvida tomar la medicación o la abandonan con frecuencia. En recaídas frecuentes: cuando los episodios psicóticos están relacionados con la interrupción del tratamiento. O cuando hay una necesidad de mantenimiento del tratamiento para favorecer la estabilidad clinica y prevenir nuevas descompensaciones.

10. ¿Qué hipótesis neurobiológica , aparte de la dopaminérgica, se ha propuesto para explicar la esquizofrenia?

La hipótesis glutamatérgica plantea que la esquizofrenia podría estar relacionada con una disminución de la actividad de los receptores NMDA, que participan en la transmisión de señales entre las neuronas. Esta alteración, especialmente en las interneuronas GABAérgicas, puede provocar un desequilibrio en la actividad del glutamato, el GABA y la dopamina, contribuyendo a la aparición de síntomas positivos, como los delirios y las alucinaciones, así como de síntomas negativos y alteraciones cognitivas. Esta hipótesis se apoya en la observación de que sustancias como la fenciclidina (PCP), que bloquean los receptores NMDA, pueden producir síntomas similares a los de la esquizofrenia.